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2 - Régénération

 

        Dans un article récent, un souriceau a la particularité de pouvoir régénérer la pointe de son cœur si on le lui coupe. Par contre, quinze jours à trois semaines plus  tard il n’y a plus ce mécanisme, il y a donc cicatrisation et par la suite infarctus. Chez les mammifères le mécanisme existe à la naissance mais disparaît par la suite. Plus précisément, tous les mammifères peuvent régénérer lors de leur premier jour et ils perdent cette capacité par la suite.

 

         Chez l'axolotl et le poisson zèbre, la régénération d’un membre perdu provoque la réactivation de gènes inactifs depuis le développement embryonnaire. C’est la déméthylation des histones (protéines basiques associés à l'ADN qui est l’information génétique contenue dans nos cellules) qui réveille les cellules au niveau de l’amputation et active les gènes responsables de la formation du nouveau membre. La régénération reprend les mécanismes du développement embryonnaire. Au cours du développement de l’embryon, des gènes spécifiques sont activés et désactivés pour déclencher les conditions nécessaires à la création d’un organisme entier. Lorsque, leurs tâches sont accomplies, ces gènes redeviennent silencieux.

         Le gène de l'axolotl permettant la reconstruction des tissus de ses membres est le gène TGFβ1. Chez le poisson zèbre une enzyme est déterminante pour sa régénération c’est la Kdm6b.1. 70% des gènes (de l'ADN) du poisson zèbre sont en communs avec les hommes. Ce qui est une information importante pour, peut-être, une future application humaine.

      

           En fonction des espèces le processus de régénération n’est pas le même. Actuellement il y a deux grands mécanismes de régénération :

           

            - Chez les zebrafish et les salamandres: Les cellules aux alentours de la plaie qui sont donc différenciées, elles se dédifférencient, procèdent à de multiples cycles cellulaires et se redifférencient pour constituer les nouveaux tissus.

           Dans certaines situations, des cellules différenciés d’un type donné peuvent se différenciées en cellules d’un autre type, on parle de transdifférenciation

On ne connaît pas l’origine de la dédifférenciation. Mais on sait que lors de la phase de l’inflammation les cellules ont tendance à se dédifférencier chez les espèces ayant la faculté de se régénérer. Ces mécanismes ont été étudiés il y a très longtemps à l’échelle macroscopique.

     Processus de régénération chez l'axolotl et le poisson zèbre:

 

         1) Blessure / Amputation

         2) Apparition d'un blastème (petite bosse contenant des milliers de cellules) au       niveau de la blessure.

         3) Multiplication des cellules.

         4) Attente de plusieurs semaines.

         5) Apparition du membre reconstitué.

Etudions la régénération du cœur chez le zebrafish qui est similaire aux salamandres :

            Après l’amputation comme on le constate dans la vidéo, les deux parties du cœur, l’épicarde et le myocarde, communiquent entre elles. Une équipe de recherche à mis en évidence 662 gènes, de ce poisson, responsables du processus de sa régénération. Parmi eux certains créent des protéines permettant de se nouer entre eux permettant de créer des facteurs qui vont joués un rôle très important dans la régénération comme le facteur FGF (fibroblast growth factor ou facteur de croissance fibroblastique). Ce dernier joue un rôle important entre l’épicarde et le myocarde.

 

          L’épicarde, jusque là dormant, recouvre en se divisant le caillot qui se forme lors de la blessure infligée à la pointe du ventricule. Il exprime des récepteurs FGF, qui rencontrent les FGF du myocarde lorsqu’il pénètre à l’intérieur de celui-ci.

 

         Les FGF et leurs récepteurs se lient alors entre eux, déclenchant la formation de vaisseaux sanguins, indispensables à l’oxygénation du myocarde qui, par d'autres voies, est en train de se reconstruire.

 

         L'activation du péricarde est une condition nécessaire au processus d'ensemble : si une mutation affecte l'expression des récepteurs FGF, la régénération s'arrête. Par la suite on observe une dédifférenciation non pas des cellules souches mais des cardiomyocytes différenciés qui s’en suit par une prolifération de ces cellules pour combler l’espace vide laissé par l’amputation. Et cela finit par une nouvelle étape de différenciation des cardiomyocytes. Il y a donc mise en évidence que les cardiomyocytes et le FGF jouent un rôle crucial dans la régénération du cœur du zebrafish.

Etudions la régénération des neurones chez le zebrafish :

             Une étude a dévoilé l'étonnant mécanisme qui permet au poisson-zèbre de régénérer son cerveau lorsqu'il est victime d'une blessure ou d'une lésion. Ce poisson, contrairement aux mammifères, est capable de produire de nouveaux neurones.

 

            Cette remarquable capacité à produire de nouveaux neurones trouve son origine dans des cellules gliales radiales. Il a également été montré que les poissons-zèbres dont les signaux inflammatoires avaient été supprimés étaient incapables de produire de nouveaux neurones ou des cellules de nageoire. Ce qui démontre une fois de plus le rôle essentiel de l’inflammation.

 

            Cette étude montre que c'est l'expression d'une protéine appelée « Récepteur du leukotriène cystéinyl » qui joue un rôle important dans la régénération cérébrale du poisson-zèbre. En effet, après avoir injecté une molécule se liant à cette protéine, appelée LTC4, dans le cerveau des poissons, on a constaté la production de nouveaux neurones fonctionnels, sans aucune inflammation.

 

            Il semblerait donc que l'inflammation soit liée à une cascade de signalisation provoquée par la protéine LTC4 dans les cellules gliales radiales pour déclencher la production de neurones se substituant à ceux détruits.

 

            Ces découvertes peuvent s’avérer importante pour guérir les maladies neurodégénérative comme la maladie d’Alzheimer.

 

Synthèse : Le zebrafish qui est similaire à l’axolotl peut régénérer son cœur grâce au FGF et aux cardiomyocytes qui sont semblables aux cellules souches. Il peut également récréer des neurones grâce aux cellules gliales. Dans un cas comme dans l’autre pour avoir une régénération chez l’axolotl ou le poisson zèbre, il faut des cellules qui se dédifférencient, prolifèrent et se différencient

    La salamandre et le zebrafish ne peuvent se régénérer que partiellement. Il existe des organismes primitifs qui se régénèrent entièrement : ce sont les Hydres, les Planaires.

- Chez les hydres et les planaires: Après amputation, ou après avoir coupé un de ces animaux en deux, les deux parties régénèrent ce qui donne naissance à deux individus, deux clones. On sait comme sur l’axolotl et le zebrafish, si on fait varier le taux d’une certaines molécule il y a plus ou moins régénération mais elle n’est pas la même que chez les amphibiens ou les zebrafish. 

Processus de régénération chez les entités primitives :

 

1) Blessure/Amputation

2) Blastème

2) Migration des cellules souches

2) Différenciation des cellules souches

 

 

Processus de régénération chez l'hydre:

 

1)  Blessure/Amputation.

2)  Dédifférenciation des cellules situés autour de la blessure qui deviennent capables de digérer les débris cellulaires liés à la blessure.

3) Multiplication et migration des cellules souches interstitielles au niveau de la blessure pour former un blastème/bourgeon.

4)  Création de la partie manquante du corps.

                 Le gène Kazal1 code des protéines, leur permettant de digérer d'autres protéines. Il est hyperexprimé (très présent) immédiatement après l'amputation, au sein du blastème. Lorsque ce gène Kazal1 est absent, les hydres ne survivent pas au stress de l'amputation.

 

                La présence de neurones autour de la blessure accélère le processus de régénération.

 

                A l'intérieur du blastème se passe une vague d'activation de gènes (dont le gène Kazal1) qui vont "instruire" les cellules du blastème à la morphogénèse qu'elles ont à accomplir pour remplacer la partie manquante. Ce blastème contient l'information nécessaire pour créer la partie manquante. En effet, si on prélève ce bourgeon, destiné par exemple à recréer les tentacules, puis qu'on le greffe à une autre hydre, il y aura la formation des nouvelles tentacules sur cette hydre. La mémoire et la réactivation du programme de développement permet à l'hydre de régénérer la partie de son corps qui lui manque suite à une amputation.

 

                Le programme de développement est un grand mystère. C'est grâce à lui que, par exemple, nous ressemblons à ce que nous sommes, que nos organes ont cette position dans notre corps, que nous possédons certaines capacités et pas d’autres... Il a lieu lorsque la cellule ou l'organisme est au stade embryonnaire.

 

                En cas d'absence de neurones ou de blocage du cycle cellulaire (ici, la multiplication des cellules souches), l’hydre persiste à régénérer, certes avec moins d’efficacité mais tout de même avec succès. Plusieurs routes conduisent donc à la régénération de l’hydre et la fonction des cellules souches reste inconnu.

Cycle cellulaire :

Phase M (Mitose)

     Après amputation il y a apparition d’un blastème, les cellules dédifférenciés migrent vers la plaie et se différencient directement comme s’ils n’avaient pas quitté leur état embryonnaire. Là est le problème car ces organismes ont atteint leur maturité mais ne sont constitués majoritairement que de cellules souches comme un embryon. 

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